Nowotwór jelita grubego jest drugim pod względem umieralności nowotworem złośliwym w  Polsce wśród obu płci. Odpowiada za 12% zachorowań na nowotwory złośliwe wśród mężczyzn oraz 9% wśród kobiet. Najwięcej zachorowań obserwuje się po 60 roku życia [1]. Większość przypadków nowotworu jelita grubego to tak zwane zachorowania sporadyczne związane z  niewłaściwą wysokotłuszczową oraz ubogą w błonnik dietą,  paleniem tytoniu, chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Szacuje się, że za około 5-10% przypadków nowotworów złośliwych raka jelita grubego odpowiedzialne są czynniki genetyczne. Wśród genów predysponujących do rozwoju nowotworu jelita grubego wymienia się geny MLH1, MSH2, MSH6, APC oraz MUTYH [2]. Mutacje w genach MLH1, MSH2, MSH6 związane są z  występowaniem syndromu Lyncha, zmiany w genie APC warunkują zespół gruczolakowatej polipowatości rodzinnej dziedziczącej się w sposób autosomalny  dominujący
(FAP – familial adenomatous polyposis). Recesywna gruczolakowata polipowatość rodzinna jest spowodowana mutacjami w genie MUTYH (MAP – MUTYH associated polyposis) [3].

Klinicznie zespół FAP charakteryzuje się obecnością dużej ilości polipów zlokalizowanych w  okrężnicy i odbytnicy. Klasyczna postać FAP cechuje się występowaniem ponad 100 polipów pojawiających się w drugiej dekadzie życia.  W miarę postępowania choroby i braku leczenia polipy mogą przekształcać się w guzy złośliwe. Syndrom MAP wiąże się ze skłonnością do rozwoju polipów, jednak pojawiają się one w znacznie mniejszej ilości oraz w późniejszym wieku (40-50 rok życia) w porównaniu do FAP[4]. W zespole HNPCC (z ang. hereditary nonpolyposis colorectal cancer) nie stwierdza się obecności polipów. Cechą charakterystyczną jest wiek zachorowania około 40-50 roku życia [5].

 

MLH1, MSH2, MSH6

  • detekcja mutacji MLH1: 67delG; 83>T; 184C>T; 199G>A; 332C>T; 545+3A>G; 546-2A>G; 677G>A; 677G>T; 1252_1253delGA;; 1489dupC; 1731G>A; 2041G>A; 2059C>T
  • detekcja mutacji MSH2: 942+3A>T; 1204C>T; 1215C>A; 1216C>T; 2210+1G>C
  • detekcja mutacji MSH6: 3959_3962delCAAG

Produkty białkowe genów MLH1, MSH2 oraz MSH6 zaangażowane są w mechanizm naprawy DNA zwany naprawą niesparowanych zasad (missmatch repair).  Mutacje konstytutywne w tych genach wiążą się z rozwojem zespołu Lyncha – dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z   polipowatością (HNPCC- hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Mutacje dziedziczą się w  sposób autosomalny dominujący. Prawdopodobieństwo wystąpienia mutacji u dziecka pary, w  której jedno z partnerów jest nosicielem mutacji wynosi 50%. Ocenia się, że mutacje w genie MLH1 odpowiedzialne są za wystąpienie około połowy wszystkich przypadków zespołu Lyncha, podczas gdy mutacje w genach MSH2 oraz MSH6 stanowią przyczynę odpowiednio 40% oraz 10% zachorowań. Ryzyko rozwoju nowotworu wśród nosicieli mutacji w genach MLH1, MSH2 oraz MSH6 rośnie wraz z wiekiem i  modyfikowane jest przez czynniki środowiskowe. Nosiciele mutacji wymienionych genów wykazują również zwiększone ryzyko rozwoju nowotworów: endometrium, żołądka, dróg moczowych, żółciowych, a także jajnika [5, 6].

 

APC

  • detekcja mutacji: 1500T>A; c.3183_3187delACAAA; c.3202_3205delTCAA; c.3927_3931delAAAGA

Białko kodowane przez gen APC funkcjonuje jako supresor nowotworowy zapobiegając niekontrolowanym podziałom komórkowym. Odpowiada ono również za migrację oraz prawidłowe różnicowanie komórek. Mutacje w genie APC prowadzą do powstania niefunkcjonalnej formy białka i  odpowiedzialne są za rozwój gruczolakowatej polipowatości rodzinnej (FAP) [7,8].

 

MUTYH

  • detekcja mutacji: pTyr165Cys oraz Gly382Asp

Białko kodowane przez gen MUTYH zaangażowane jest w naprawę oksydacyjnych uszkodzeń DNA. Mutacje w genie MUTYH odpowiedzialne są za powstanie niefunkcjonalnej postaci białka i prowadzą do rozwoju recesywnej formy gruczolakowatej polipowatości rodzinnej.

 

 

  1. Kubiak A., Kylcer W., Trojanowski M.: Epidemiologia i profilaktyka raka jelita grubego w Polsce. Probl Hig Epidemiol, 2014, 95(3): 636-642.
  2. Łaćko A. : Rak jelita grubego. Postępy Nauk Medycznych, t. XXIV, nr 2, 2011.
  3. Bogaert J., Prenen H.: Molecular genetics of colorectal cancer. Ann Gastroenterol.2014, 27(1): 9-14
  4. https://ghr.nlm.nih.gov/condition/familial-adenomatous-polyposis
  5. Stembalska A., Pesz K.A. i in.: Dziedziczny nie związany z polipowatością rak jelita grubego – aspekty praktyczne. Nowa Medycyna, 2010, 1: 8-11.
  6. Hodgson S i inl.: Hereditary non-polyposis colorectal cancer [w] A Practical guide to human cancer genetics. Cambridge University Press 2007: 200-209
  7. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/APC
  8. Aoki K., Taketo M. M.: Adenomatous polyposis coli (APC): a multi-functional tumor suppressor gene. Journal of Cell Science 2007 120: 3327-3335